Solució de levetiracetam

Forma de dosificació: solució oral
Classe de drogues: Anticonvulsius de pirrolidina




Revisat mèdicamentper Drugs.com. Última actualització l'1 d'abril de 2021.

En aquesta pàgina
Ampliar

Indicacions i ús de la solució de Levetiracetam

Convulsions d'inici parcial

Levetiracetam Oral Solution USP està indicat per al tractament de les convulsions d'inici parcial en pacients a partir d'un mes d'edat.







Convulsions mioclòniques en pacients amb epilèpsia mioclònica juvenil

Levetiracetam Oral Solution USP està indicat com a teràpia complementària per al tractament de les convulsions mioclòniques en pacients de 12 anys o més amb epilèpsia mioclònica juvenil.

Crisis tònic-clòniques generalitzades primàries

Levetiracetam Oral Solution USP està indicat com a teràpia complementària per al tractament de les convulsions tònicoclòniques generalitzades primàries en pacients de 6 anys o més amb epilèpsia generalitzada idiopàtica.





Dosificació i administració de la solució de Levetiracetam

Instruccions importants per a l'administració

Levetiracetam Oral Solution USP s'administra per via oral amb o sense menjar. El règim de dosificació de Levetiracetam Oral Solution USP depèn de la indicació, el grup d'edat, la forma de dosificació (comprimits o solució oral) i la funció renal.

Prescriu la solució oral per a pacients pediàtrics amb pes corporal ≦ 20 kg. Prescriviu la solució oral o comprimits per a pacients pediàtrics amb un pes corporal superior a 20 kg.





Quan s'utilitza la solució oral en pacients pediàtrics, la dosificació es basa en el pes (mg per kg) mitjançant un dispositiu de mesura calibrat (no una culleradeta o culleradeta domèstica).

Dosificació per a convulsions d'inici parcial

La dosificació recomanada per a la monoteràpia i la teràpia complementària és la mateixa; tal com es descriu a continuació.





Adults a partir de 16 anys

Inicieu el tractament amb una dosi diària de 1000 mg/dia, administrada dues vegades al dia (500 mg dues vegades al dia). Es poden donar increments de dosificació addicionals (1000 mg/dia addicionals cada 2 setmanes) fins a una dosi diària màxima recomanada de 3000 mg. No hi ha proves que dosis superiors a 3000 mg/dia aportin beneficis addicionals.





Pacients pediàtrics

1 mes a<6 Months

Iniciar el tractament amb una dosi diària de 14 mg/kg dividida en 2 dosis (7 mg/kg dues vegades al dia). Augmenteu la dosi diària cada 2 setmanes en increments de 14 mg/kg fins a la dosi diària recomanada de 42 mg/kg (21 mg/kg dues vegades al dia). A l'assaig clínic, la dosi diària mitjana va ser de 35 mg/kg en aquest grup d'edat.

6 mesos per<4 Years

Iniciar el tractament amb una dosi diària de 20 mg/kg dividida en 2 dosis (10 mg/kg dues vegades al dia). Augmenteu la dosi diària en 2 setmanes en un increment de 20 mg/kg fins a la dosi diària recomanada de 50 mg/kg (25 mg/kg dues vegades al dia). Si un pacient no tolera una dosi diària de 50 mg/kg, la dosi diària es pot reduir. A l'assaig clínic, la dosi diària mitjana va ser de 47 mg/kg en aquest grup d'edat.

4 anys a<16 Years

Iniciar el tractament amb una dosi diària de 20 mg/kg dividida en 2 dosis (10 mg/kg dues vegades al dia). Augmenteu la dosi diària cada 2 setmanes en increments de 20 mg/kg fins a la dosi diària recomanada de 60 mg/kg (30 mg/kg dues vegades al dia). Si un pacient no pot tolerar una dosi diària de 60 mg/kg, la dosi diària es pot reduir. A l'assaig clínic, la dosi diària mitjana va ser de 44 mg/kg. La dosi màxima diària va ser de 3000 mg/dia.

Solució oral de levetiracetam USP Càlcul de dosificació basat en el pes per a pacients pediàtrics

S'ha d'utilitzar el càlcul següent per determinar la dosi diària adequada de solució oral per als pacients pediàtrics:

Dosi diària total (ml/dia) = Dosi diària (mg/kg/dia) × pes del pacient (kg)
----------------------------------------------
100 mg/ml

Dosificació per a convulsions mioclòniques en pacients de 12 anys i més amb epilèpsia mioclònica juvenil

Iniciar el tractament amb una dosi de 1.000 mg/dia, administrada en dosis diàries (500 mg dues vegades al dia). Augmenteu la dosi en 1000 mg/dia cada 2 setmanes fins a la dosi diària recomanada de 3000 mg. No s'ha estudiat l'eficàcia de dosis inferiors a 3000 mg/dia.

Dosificació per a les convulsions tònic-clòniques generalitzades primàries

Adults a partir de 16 anys

Iniciar el tractament amb una dosi de 1.000 mg/dia, administrada en dosis diàries (500 mg dues vegades al dia). Augmenteu la dosi en 1000 mg/dia cada 2 setmanes fins a la dosi diària recomanada de 3000 mg. L'efectivitat de dosis inferiors a 3000 mg/dia no s'ha estudiat adequadament.

Pacients pediàtrics de 6 a<16 Years of Age

Iniciar el tractament amb una dosi diària de 20 mg/kg dividida en 2 dosis (10 mg/kg dues vegades al dia). Augmenteu la dosi diària cada 2 setmanes en increments de 20 mg/kg fins a la dosi diària recomanada de 60 mg/kg (30 mg/kg dues vegades al dia). L'efectivitat de dosis inferiors a 60 mg/kg/dia no s'ha estudiat adequadament. Els pacients amb pes corporal ≦ 20 kg s'han de dosificar amb solució oral. Els pacients amb un pes corporal superior a 20 kg poden rebre comprimits o solució oral.veure Dosi i administració (2.1) ].

Ajust de dosificació en pacients adults amb insuficiència renal

La dosificació de Levetiracetam Oral Solution USP s'ha d'individualitzar segons l'estat de la funció renal del pacient. Els ajustos de dosi recomanats per a adults es mostren a la taula 1. Per calcular la dosi recomanada per als pacients amb insuficiència renal, s'ha de calcular la depuració de creatinina ajustada a la superfície corporal. Per fer-ho, primer s'ha de calcular una estimació de la depuració de creatinina (CLcr) del pacient en ml/min mitjançant la fórmula següent:

CLcr= [140 anys (anys)] × pes (kg)
------------------------------------------------
(× 0,85 per a pacients femenines)
72 × creatinina sèrica (mg/dL)

A continuació, CLcr s'ajusta per a la superfície corporal (BSA) de la següent manera:

CLcr (ml/min/1,73 m2)= CLcr (ml/min)
------------------------------------------------
× 1.73
assignatura BSA (m2)
Taula 1: Règim d'ajust de dosificació per a pacients adults amb insuficiència renal
Grup Aclaració de creatinina
(ml/min/1,73 m2)
Dosi (mg) Freqüència
*
Després de la diàlisi, es recomana una dosi suplementària de 250 a 500 mg.
Normal >80 500 a 1.500 Cada 12 hores
lleu 50 – 80 500 a 1.000 Cada 12 hores
Moderat 30 – 50 250 a 750 Cada 12 hores
Sever <30 250 a 500 Cada 12 hores
Pacients amb ESRD que utilitzen diàlisi ----- 500 a 1.000 * Cada 24 hores *

Suspensió de Levetiracetam

Eviteu la retirada brusca de levetiracetam per reduir el risc d'augment de la freqüència de les convulsions i l'estat epilèptic.veure Advertències i precaucions (5.7) ].

Formes de dosificació i punts forts

Solució oral de levetiracetam USP

  • 100 mg/ml: líquid clar, incolor i amb gust de raïm

Ampolles de 16 fl oz (473 ml) - NDC 0121-0799-16

Tasses de dosi unitat de 5 ml envasades en safates de 10 - NDC 0121-4799-05

Tasses de dosi unitat de 10 ml envasades en safates de 10 - NDC 0121-1598-10

Tasses de dosi unitat de 15 ml envasades en safates de 10 - NDC 0121-2397-15

Contraindicacions

Levetiracetam Oral Solution USP està contraindicat en pacients amb hipersensibilitat al levetiracetam. Les reaccions han inclòs anafilaxi i angioedema.veure Advertències i precaucions (5.4) ].

Advertències i precaucions

Anormalitats del comportament i símptomes psicòtics

Levetiracetam pot causar anomalies del comportament i símptomes psicòtics. Els pacients tractats amb levetiracetam s'han de controlar per detectar signes i símptomes psiquiàtrics.

Anormalitats del comportament

En estudis clínics, el 13% dels pacients adults tractats amb levetiracetam i el 38% dels pacients pediàtrics tractats amb levetiracetam (de 4 a 16 anys) en comparació amb el 6% i el 19% dels pacients adults i pediàtrics tractats amb placebo, van experimentar un comportament no psicòtic. símptomes (informats com a agressió, agitació, ira, ansietat, apatia, despersonalització, depressió, labilitat emocional, hostilitat, hipercinesia, irritabilitat, nerviosisme, neurosi i trastorn de la personalitat).

Es va realitzar un estudi aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo per avaluar els efectes neurocognitius i conductuals del levetiracetam com a teràpia complementària en pacients pediàtrics (de 4 a 16 anys). Els resultats d'una anàlisi exploratòria van indicar un empitjorament del comportament agressiu en pacients tractats amb levetiracetam (una de les vuit dimensions del comportament) mesurat de manera estandarditzada i sistemàtica mitjançant un instrument validat, la llista de control del comportament infantil d'Achenbach (CBCL/6-18).

En estudis clínics en pacients pediàtrics 1 mes a<4 years of age, irritability was reported in 12% of the levetiracetam-treated patients compared to 0% of placebo-treated patients.

En estudis clínics, l'1,7% dels pacients adults tractats amb levetiracetam van suspendre el tractament a causa de reaccions adverses del comportament, en comparació amb el 0,2% dels pacients tractats amb placebo. La dosi de tractament es va reduir en el 0,8% dels pacients adults tractats amb levetiracetam i en el 0,5% dels pacients tractats amb placebo. En general, l'11% dels pacients pediàtrics tractats amb levetiracetam van experimentar símptomes de comportament associats amb la suspensió o la reducció de la dosi, en comparació amb el 6% dels pacients tractats amb placebo.

Símptomes psicòtics

En estudis clínics, l'1% dels pacients adults tractats amb levetiracetam, el 2% dels pacients pediàtrics tractats amb levetiracetam de 4 a 16 anys i el 17% dels pacients pediàtrics tractats amb levetiracetam d'1 mes a<4 years of age experienced psychotic symptoms, compared to 0.2%, 2%, and 5% in the corresponding age groups treated with placebo. In a controlled study that assessed the neurocognitive and behavioral effects of levetiracetam in pediatric patients 4 to 16 years of age, 1.6% of levetiracetam-treated patients experienced paranoia, compared to 0% of placebo-treated patients. In the same study, 3.1% of levetiracetam-treated patients experienced confusional state, compared to 0% of placebo-treated patients [ veure Ús en poblacions específiques (8,4) ].

En estudis clínics, dos pacients adults tractats amb levetiracetam (0,3%) van ser hospitalitzats i el seu tractament es va suspendre a causa de la psicosi. Tots dos esdeveniments, informats com a psicosi, es van desenvolupar durant la primera setmana de tractament i es van resoldre entre 1 i 2 setmanes després de la suspensió del tractament. No hi va haver cap diferència entre els pacients tractats amb fàrmacs i placebo en la incidència dels pacients pediàtrics que van suspendre el tractament a causa de reaccions adverses psicòtiques i no psicòtiques.

Ideació i conducta suïcida

Els fàrmacs antiepilèptics (FAE), inclòs el levetiracetam, augmenten el risc de pensaments o comportaments suïcides en pacients que prenen aquests fàrmacs per a qualsevol indicació. Els pacients tractats amb qualsevol DEA per qualsevol indicació s'han de controlar per detectar l'aparició o l'empitjorament de la depressió, pensaments o comportaments suïcides i/o qualsevol canvi inusual en l'estat d'ànim o el comportament.

Les anàlisis agrupades de 199 assaigs clínics controlats amb placebo (teràpia mono i complementària) d'11 FAE diferents van mostrar que els pacients aleatoritzats a un dels FAE tenien aproximadament el doble de risc (risc relatiu ajustat 1,8, IC del 95%: 1,2, 2,7) de suïcidi. pensament o comportament en comparació amb pacients aleatoris a placebo. En aquests assaigs, que van tenir una durada mitjana del tractament de 12 setmanes, la taxa d'incidència estimada de comportament o ideació suïcida entre 27.863 pacients tractats amb FAE va ser del 0,43%, en comparació amb el 0,24% entre 16.029 pacients tractats amb placebo, el que representa un augment d'aproximadament un cas de pensament o conducta suïcida per cada 530 pacients tractats. Hi va haver quatre suïcidis en pacients tractats amb fàrmacs als assaigs i cap en pacients tractats amb placebo, però el nombre és massa petit per permetre una conclusió sobre l'efecte del fàrmac sobre el suïcidi.

L'augment del risc de pensaments o comportaments suïcides amb FAE es va observar tan aviat com una setmana després d'iniciar el tractament amb fàrmacs amb DEA i va persistir durant la durada del tractament avaluat. Com que la majoria dels assaigs inclosos a l'anàlisi no es van estendre més enllà de les 24 setmanes, no es va poder avaluar el risc de pensaments o comportaments suïcides més enllà de les 24 setmanes.

El risc de pensaments o comportaments suïcides va ser generalment coherent entre les drogues a les dades analitzades. La troballa d'augment del risc amb FAE de diferents mecanismes d'acció i en una sèrie d'indicacions suggereix que el risc s'aplica a tots els FAE utilitzats per a qualsevol indicació. El risc no va variar substancialment segons l'edat (5-100 anys) en els assaigs clínics analitzats. La taula 2 mostra el risc absolut i relatiu per indicació per a tots els DEA avaluats.

Taula 2: Risc per indicació dels fàrmacs antiepilèptics en l'anàlisi agrupada
Indicació Pacients amb placebo amb esdeveniments per cada 1000 pacients Pacients amb drogues amb esdeveniments per cada 1000 pacients Risc relatiu: incidència d'esdeveniments en pacients amb fàrmacs/incidència en pacients amb placebo Diferència de risc: pacients amb medicaments addicionals amb esdeveniments per cada 1000 pacients
Epilèpsia 1.0 3.4 3.5 2.4
Psiquiàtric 5.7 8.5 1.5 2.9
Altres 1.0 1.8 1.9 0.9
Total 2.4 4.3 1.8 1.9

El risc relatiu de pensaments o comportaments suïcides va ser més alt en els assaigs clínics per a l'epilèpsia que en els assaigs clínics per a condicions psiquiàtriques o d'altres condicions, però les diferències de risc absolut eren similars per a les indicacions d'epilèpsia i psiquiàtriques.

Qualsevol persona que consideri prescriure levetiracetam o qualsevol altre FAE ha d'equilibrar el risc de pensaments o comportaments suïcides amb el risc de malaltia no tractada. L'epilèpsia i moltes altres malalties per a les quals es prescriuen FAE s'associen a la morbiditat i la mortalitat i a un major risc de pensaments i comportaments suïcides. Si durant el tractament apareixen pensaments i comportaments suïcides, el prescriptor ha de considerar si l'aparició d'aquests símptomes en un pacient determinat pot estar relacionat amb la malaltia que es tracta.

Somnolència i fatiga

Levetiracetam pot causar somnolència i fatiga. S'ha de controlar els pacients per detectar aquests signes i símptomes i s'ha de recomanar que no condueixin ni utilitzin maquinària fins que hagin adquirit prou experiència amb levetiracetam per determinar si afecta negativament la seva capacitat per conduir o utilitzar maquinària.

Somnolència

En assaigs controlats de pacients adults amb epilèpsia que van experimentar convulsions d'inici parcial, el 15% dels pacients tractats amb levetiracetam van reportar somnolència, en comparació amb el 8% dels pacients tractats amb placebo. No hi va haver una resposta clara a la dosi fins a 3000 mg/dia. En un estudi on no hi va haver titulació, al voltant del 45% dels pacients que van rebre 4000 mg/dia van informar de somnolència. La somnolència es va considerar greu en el 0,3% dels pacients tractats amb levetiracetam, en comparació amb el 0% del grup placebo. Al voltant del 3% dels pacients tractats amb levetiracetam van suspendre el tractament a causa de la somnolència, en comparació amb el 0,7% dels pacients tractats amb placebo. En l'1,4% dels pacients tractats amb levetiracetam i el 0,9% dels pacients tractats amb placebo, la dosi es va reduir, mentre que el 0,3% dels pacients tractats amb levetiracetam van ser hospitalitzats per somnolència.

Astènia

En estudis clínics controlats de pacients adults amb epilèpsia que van experimentar convulsions d'inici parcial, el 15% dels pacients tractats amb levetiracetam van informar d'astènia, en comparació amb el 9% dels pacients tractats amb placebo. El tractament es va suspendre a causa de l'astènia en el 0,8% dels pacients tractats amb levetiracetam en comparació amb el 0,5% dels pacients tractats amb placebo. En el 0,5% dels pacients tractats amb levetiracetam i en el 0,2% dels pacients tractats amb placebo, la dosi es va reduir a causa de l'astènia.

La somnolència i l'astènia es van produir amb més freqüència durant les primeres 4 setmanes de tractament. En general, la incidència de somnolència i fatiga en els estudis pediàtrics de convulsions d'inici parcial, i en estudis pediàtrics i d'adults sobre convulsions mioclòniques i primaris tònicoclòniques generalitzades eren comparables a les dels estudis de convulsions d'inici parcial en adults.

Anafilaxi i angioedema

Levetiracetam pot causar anafilaxi o angioedema després de la primera dosi o en qualsevol moment durant el tractament. Els signes i símptomes dels casos reportats en l'entorn posterior a la comercialització han inclòs hipotensió, urticària, erupció cutània, dificultat respiratòria i inflor de la cara, els llavis, la boca, els ulls, la llengua, la gola i els peus. En alguns casos informats, les reaccions van posar en perill la vida i van requerir tractament d'emergència. Si un pacient presenta signes o símptomes d'anafilaxi o angioedema, s'ha de suspendre el tractament amb levetiracetam i el pacient ha de buscar atenció mèdica immediata. Levetiracetam s'ha d'interrompre permanentment si no es pot establir una etiologia alternativa clara per a la reacció.veure Contraindicacions (4) ].

Reaccions dermatològiques greus

S'han notificat reaccions dermatològiques greus, inclosa la síndrome de Stevens-Johnson (SJS) i la necròlisi epidèrmica tòxica (TEN), tant en pacients pediàtrics com adults tractats amb levetiracetam. S'informa que el temps mitjà d'inici és de 14 a 17 dies, però s'han informat casos almenys quatre mesos després de l'inici del tractament. També s'ha informat de la recurrència de les reaccions cutànies greus després del repte amb levetiracetam. Levetiracetam s'ha de suspendre al primer signe d'erupció cutània, tret que l'erupció no estigui clarament relacionada amb el fàrmac. Si els signes o símptomes suggereixen SJS/NET, no s'ha de reprendre l'ús d'aquest fàrmac i s'ha de considerar una teràpia alternativa.

Dificultats de coordinació

Levetiracetam pot causar dificultats de coordinació.

En estudis clínics controlats en pacients adults amb estudis de convulsions d'inici parcial, el 3,4% dels pacients adults tractats amb levetiracetam van experimentar dificultats de coordinació (informats com atàxia, marxa anormal o incoordinació) en comparació amb l'1,6% dels pacients tractats amb placebo. Un total del 0,4% dels pacients en estudis clínics controlats van suspendre el tractament amb levetiracetam per atàxia, en comparació amb el 0% dels pacients tractats amb placebo. En el 0,7% dels pacients tractats amb levetiracetam i en el 0,2% dels pacients tractats amb placebo, la dosi es va reduir a causa de dificultats de coordinació, mentre que un dels pacients tractats amb levetiracetam va ser hospitalitzat a causa de l'empitjorament de l'atàxia preexistent. Aquests esdeveniments es van produir amb més freqüència durant les 4 primeres setmanes de tractament.

S'ha de controlar els pacients per detectar aquests signes i símptomes i aconsellar-los que no condueixin ni utilitzin maquinària fins que hagin adquirit prou experiència amb levetiracetam per determinar si pot afectar negativament la seva capacitat per conduir o utilitzar maquinària.

Convulsions d'abstinència

Com amb la majoria de fàrmacs antiepilèptics, el levetiracetam s'ha de retirar gradualment a causa del risc d'augment de la freqüència de convulsions i l'estat epilèptic. Si es necessita la retirada a causa d'una reacció adversa greu, es pot considerar una interrupció ràpida.

Anomalies hematològiques

Levetiracetam pot causar anomalies hematològiques. Les anomalies hematològiques es van produir en assaigs clínics i van incloure disminucions en el recompte de glòbuls blancs (WBC), neutròfils i glòbuls vermells (RBC); disminució de l'hemoglobina i l'hematocrit; i augment del nombre d'eosinòfils. S'han informat casos d'agranulocitosi, pancitopènia i trombocitopènia en l'entorn posterior a la comercialització. Es recomana un recompte sanguini complet en pacients que pateixen debilitat significativa, pirèxia, infeccions recurrents o trastorns de la coagulació.

Convulsions d'inici parcial

Adults

Disminucions lleus, però estadísticament significatives, en comparació amb el placebo en el recompte total mitjà de glòbuls (0,03 × 10).6/mm3), hemoglobina mitjana (0,09 g/dL) i hematocrit mitjà (0,38%), es van observar en pacients tractats amb levetiracetam en assaigs controlats.

Un total del 3,2% dels pacients tractats amb levetiracetam i l'1,8% dels pacients tractats amb placebo van tenir almenys un possiblement significatiu (≦ 2,8 × 10).9/L) va disminuir el WBC, i el 2,4% dels pacients tractats amb levetiracetam i l'1,4% dels pacients tractats amb placebo van tenir almenys un possiblement significatiu (≦ 1,0 × 10).9/L) disminució del nombre de neutròfils. Dels pacients tractats amb levetiracetam amb un recompte de neutròfils baix, tots menys un van augmentar cap a la línia de base amb el tractament continuat. No es va suspendre cap pacient a causa del baix recompte de neutròfils.

Pacients pediàtrics de 4 anys a<16 Years

En pacients tractats amb levetiracetam es van observar disminucions estadísticament significatives en el recompte de leucocitos i neutròfils en comparació amb el placebo. Les disminucions mitjanes respecte a la línia inicial en el grup tractat amb levetiracetam van ser de -0,4 × 109/L i -0,3 × 109/L, respectivament, mentre que hi va haver petits augments en el grup placebo. El recompte mitjà relatiu de limfòcits va augmentar un 1,7% en pacients tractats amb levetiracetam, en comparació amb una disminució del 4% en pacients amb placebo (estadísticament significatiu).

En l'assaig controlat, més pacients tractats amb levetiracetam tenien un valor de WBC anormalment baix possiblement clínicament significatiu (3% dels pacients tractats amb levetiracetam enfront del 0% dels pacients tractats amb placebo), tanmateix, no hi va haver cap diferència aparent entre els grups de tractament pel que fa a recompte de neutròfils (5% dels pacients tractats amb levetiracetam enfront del 4,2% dels pacients tractats amb placebo). No es va suspendre cap pacient a causa d'un recompte de neutròfils o WBC baix.

En l'estudi controlat de seguretat cognitiva i neuropsicològica, 5 pacients (8,6%) del grup tractat amb levetiracetam i dos pacients (6,1%) del grup tractat amb placebo tenien valors alts de recompte d'eosinòfils que possiblement eren clínicament significatius (≧ 10% o ≧). 0,7 × 109/L).

Augment de la pressió arterial

En un estudi aleatoritzat i controlat amb placebo en pacients d'1 mes a<4 years of age, a significantly higher risk of increased diastolic blood pressure was observed in the levetiracetam-treated patients (17%), compared to the placebo-treated patients (2%). There was no overall difference in mean diastolic blood pressure between the treatment groups. This disparity between the levetiracetam and placebo treatment groups was not observed in the studies of older children or in adults.

Monitoritzar pacients 1 mes a<4 years of age for increases in diastolic blood pressure.

Control de les convulsions durant l'embaràs

Els canvis fisiològics poden disminuir gradualment els nivells plasmàtics de levetiracetam durant l'embaràs. Aquesta disminució és més pronunciada durant el tercer trimestre. Es recomana controlar acuradament les pacients durant l'embaràs. S'ha de seguir un seguiment estret durant el període postpart, especialment si es va canviar la dosi durant l'embaràs.

Reaccions adverses

Les reaccions adverses següents es comenten amb més detall en altres seccions de l'etiquetatge:

Experiència en assaigs clínics

Com que els assaigs clínics es duen a terme en condicions molt diferents, les taxes de reaccions adverses observades en els assaigs clínics d'un medicament no es poden comparar directament amb les taxes dels assaigs clínics d'un altre medicament i poden no reflectir les taxes observades a la pràctica.

Convulsions d'inici parcial

Adults

En estudis clínics controlats en adults amb convulsions d'inici parcial [veure Estudis clínics (14.1) ], les reaccions adverses més freqüents en pacients que van rebre levetiracetam en combinació amb altres FAE, per a esdeveniments amb taxes superiors al placebo, van ser somnolència, astènia, infecció i marejos. De les reaccions adverses més freqüents en adults que van experimentar convulsions d'inici parcial, astènia, somnolència i marejos es van produir principalment durant les primeres 4 setmanes de tractament amb levetiracetam.

La taula 3 enumera les reaccions adverses que es van produir en almenys l'1% dels pacients adults amb epilèpsia que van rebre levetiracetam en estudis controlats amb placebo i van ser numèricament més freqüents que en pacients tractats amb placebo. En aquests estudis, es va afegir levetiracetam o placebo a la teràpia concurrent amb DEA.

Taula 3: reaccions adverses en estudis adjunts controlats amb placebo agrupats en adults amb convulsions d'inici parcial
Levetiracetam
(N=769)
%
Placebo
(N=439)
%
Astènia 15 9
Somnolència 15 8
Mal de cap 14 13
Infecció 13 8
Mareig 9 4
Dolor 7 6
Faringitis 6 4
Depressió 4 2
Nerviosisme 4 2
Rinitis 4 3
Anorèxia 3 2
Atàxia 3 1
Vertigen 3 1
Amnèsia 2 1
Ansietat 2 1
Augment de la tos 2 1
Diplopia 2 1
Labilitat emocional 2 0
L'hostilitat 2 1
Parestèsia 2 1
Sinusitis 2 1

En estudis clínics controlats en adults, el 15% dels pacients que van rebre levetiracetam i el 12% que van rebre placebo van suspendre el tractament o van tenir una reducció de la dosi com a resultat d'una reacció adversa. La taula 4 enumera les reaccions adverses més freqüents (> 1%) que van provocar la suspensió o la reducció de la dosi i que es van produir amb més freqüència en pacients tractats amb levetiracetam que en pacients tractats amb placebo.

Taula 4: Reaccions adverses que van donar lloc a la suspensió o la reducció de la dosi en estudis controlats amb placebo en pacients adults amb convulsions d'inici parcial
Reacció adversa Levetiracetam
(N=769)
%
Placebo
(N=439)
%
Somnolència 4 2
Mareig 1 0

Pacients pediàtrics de 4 anys a<16 Years

Les dades de reaccions adverses que es presenten a continuació es van obtenir d'una anàlisi conjunta de dos estudis clínics pediàtrics controlats en pacients pediàtrics de 4 a 16 anys amb convulsions d'inici parcial. Les reaccions adverses més freqüents en pacients pediàtrics que rebien levetiracetam en combinació amb altres FAE, per a esdeveniments amb taxes superiors al placebo, van ser fatiga, agressió, congestió nasal, disminució de la gana i irritabilitat.

La taula 5 enumera les reaccions adverses dels estudis controlats pediàtrics agrupats (de 4 a 16 anys) que es van produir en almenys un 2% dels pacients pediàtrics tractats amb levetiracetam i van ser numèricament més freqüents que en pacients pediàtrics tractats amb placebo. En aquests estudis, es va afegir levetiracetam o placebo a la teràpia concurrent amb DEA.

Taula 5: Reaccions adverses en estudis adjunts controlats amb placebo agrupats en pacients pediàtrics d'entre 4 i 16 anys que experimenten convulsions d'inici parcial
Levetiracetam
(N=165)
%
Placebo
(N=131)
%
Mal de cap 19 15
Nasofaringitis 15 12
Vòmits 15 12
Somnolència 13 9
Fatiga 11 5
Agressivitat 10 5
Tos 9 5
Congestió nasal 9 2
Dolor abdominal superior 9 8
Disminució de la gana 8 2
Comportament anormal 7 4
Mareig 7 5
Irritabilitat 7 1
Dolor faringolaringi 7 4
Diarrea 6 2
Letargia 6 5
Insomni 5 3
Agitació 4 1
Anorèxia 4 3
Ferida al cap 4 0
Estat d'ànim alterat 3 1
Restrenyiment 3 1
Contusió 3 1
Depressió 3 1
Caure 3 2
La grip 3 1
Afecta la labilitat 2 1
Ansietat 2 1
Artralgia 2 0
Estat de confusió 2 0
Conjuntivitis 2 0
Dolor d'orella 2 1
Gastroenteritis 2 0
Esquinç articular 2 1
Canvis d'humor 2 1
Dolor de coll 2 1
Rinitis 2 0
Sedació 2 1

En els estudis clínics pediàtrics agrupats controlats en pacients de 4 a 16 anys d'edat, el 7% dels pacients que van rebre levetiracetam i el 9% que van rebre placebo van suspendre el tractament com a resultat d'una reacció adversa.

Pacients pediàtrics 1 mes a<4 Years

En l'estudi clínic pediàtric controlat de 7 dies en nens d'1 mes a menys de 4 anys amb convulsions d'inici parcial, les reaccions adverses més freqüents en pacients que reben levetiracetam en combinació amb altres FAE, per a esdeveniments amb taxes superiors a placebo, eren somnolència i irritabilitat. A causa del període d'exposició més curt, s'espera que la incidència de reaccions adverses sigui menor que en altres estudis pediàtrics en pacients grans. Per tant, també s'han de considerar altres dades pediàtriques controlades, presentades anteriorment, que s'apliquen a aquest grup d'edat.

La taula 6 enumera les reaccions adverses que es van produir en almenys el 5% dels pacients amb epilèpsia pediàtrica (d'1 mes a edat).<4 years) treated with levetiracetam in the placebo-controlled study and were numerically more common than in patients treated with placebo. In this study, either levetiracetam or placebo was added to concurrent AED therapy.

Taula 6: Reaccions adverses en un estudi complementari controlat amb placebo en pacients pediàtrics d'1 mes a<4 Years Experiencing Partial-Onset Seizures
Levetiracetam
(N=60)
%
Placebo
(N=56)
%
Somnolència 13 2
Irritabilitat 12 0

En l'estudi clínic pediàtric controlat de 7 dies en pacients d'1 mes a<4 years of age, 3% of patients receiving levetiracetam and 2% receiving placebo either discontinued or had a dose reduction as a result of an adverse reaction. There was no adverse reaction that resulted in discontinuation for more than one patient.

Convulsions mioclòniques

Tot i que el patró de reaccions adverses en aquest estudi sembla una mica diferent del que s'observa en pacients amb convulsions d'inici parcial, és probable que això sigui a causa del nombre molt menor de pacients en aquest estudi en comparació amb els estudis de convulsions parcials. S'espera que el patró de reaccions adverses per als pacients amb JME sigui essencialment el mateix que per als pacients amb convulsions parcials.

En l'estudi clínic controlat en pacients de 12 anys i més amb convulsions mioclòniques [veure Estudis clínics (14.2) ], les reaccions adverses més freqüents en pacients que van rebre levetiracetam en combinació amb altres FAE, per a esdeveniments amb taxes superiors al placebo, van ser somnolència, dolor de coll i faringitis.

La taula 7 enumera les reaccions adverses que es van produir en almenys el 5% dels pacients amb epilèpsia mioclònica juvenil que van experimentar convulsions mioclòniques tractats amb levetiracetam i van ser numèricament més freqüents que en pacients tractats amb placebo. En aquest estudi, es va afegir levetiracetam o placebo a la teràpia concurrent amb DEA.

Taula 7: Reaccions adverses en un estudi complementari controlat amb placebo en pacients de 12 anys i més amb convulsions mioclòniques
Levetiracetam
(N=60)
%
Placebo
(N=60)
%
Somnolència 12 2
Dolor de coll 8 2
Faringitis 7 0
Depressió 5 2
La grip 5 2
Vertigen 5 3

En l'estudi controlat amb placebo, el 8% dels pacients que van rebre levetiracetam i el 2% que van rebre placebo van suspendre el tractament o van tenir una reducció de la dosi com a resultat d'una reacció adversa. Les reaccions adverses que van provocar la suspensió o la reducció de la dosi i que es van produir amb més freqüència en pacients tractats amb levetiracetam que en pacients tractats amb placebo es presenten a la taula 8.

Taula 8: Reaccions adverses que van donar lloc a la suspensió o a la reducció de la dosi en un estudi controlat amb placebo en pacients amb epilèpsia mioclònica juvenil
Reacció adversa Levetiracetam
(N=60)
%
Placebo
(N=60)
%
Ansietat 3 2
Estat d'ànim deprimit 2 0
Depressió 2 0
Diplopia 2 0
Hipersomnia 2 0
Insomni 2 0
Irritabilitat 2 0
Nerviosisme 2 0
Somnolència 2 0

Crisis tònic-clòniques generalitzades primàries

Tot i que el patró de reaccions adverses en aquest estudi sembla una mica diferent del que s'observa en pacients amb convulsions d'inici parcial, és probable que això sigui a causa del nombre molt menor de pacients en aquest estudi en comparació amb els estudis de convulsions parcials. S'espera que el patró de reaccions adverses per als pacients amb convulsions tònicoclòniques generalitzades primàries (PGTC) sigui essencialment el mateix que per als pacients amb convulsions parcials.

En l'estudi clínic controlat que va incloure pacients de 4 anys o més amb convulsions de PGTC [veure Estudis clínics (14,3) ], la reacció adversa més freqüent en pacients que rebien levetiracetam en combinació amb altres FAE, per a esdeveniments amb taxes superiors al placebo, va ser la nasofaringitis.

La taula 9 enumera les reaccions adverses que es van produir en almenys el 5% dels pacients amb epilèpsia generalitzada idiopàtica que van experimentar convulsions de PGTC tractats amb levetiracetam i van ser numèricament més freqüents que en pacients tractats amb placebo. En aquest estudi, es va afegir levetiracetam o placebo a la teràpia concurrent amb DEA.

Taula 9: Reaccions adverses en un estudi complementari controlat amb placebo en pacients de 4 anys i més amb convulsions de PGTC
Levetiracetam
(N=79)
%
Placebo
(N=84)
%
Nasofaringitis 14 5
Fatiga 10 8
Diarrea 8 7
Irritabilitat 6 2
Canvis d'humor 5 1

En l'estudi controlat amb placebo, el 5% dels pacients que van rebre levetiracetam i el 8% que van rebre placebo van suspendre el tractament o van tenir una reducció de la dosi durant el període de tractament com a conseqüència d'una reacció adversa.

Aquest estudi era massa petit per caracteritzar adequadament les reaccions adverses que es podria esperar que tinguessin com a resultat la interrupció del tractament en aquesta població. S'espera que les reaccions adverses que provocarien la suspensió en aquesta població fossin similars a les que van provocar la suspensió en altres assaigs d'epilèpsia (vegeu les taules 4 i 8).

A més, es van observar les següents reaccions adverses en altres estudis controlats d'adults de levetiracetam: trastorns de l'equilibri, alteracions de l'atenció, èczema, deteriorament de la memòria, miàlgia i visió borrosa.

Comparació de gènere, edat i raça

El perfil general de reaccions adverses de levetiracetam va ser similar entre dones i homes. No hi ha dades suficients per donar suport a una afirmació sobre la distribució de les reaccions adverses per edat i raça.

Experiència post màrqueting

Les següents reaccions adverses s'han identificat durant l'ús posterior a l'aprovació de levetiracetam. Com que aquestes reaccions es reporten voluntàriament a partir d'una població de mida incerta, no sempre és possible estimar de manera fiable la seva freqüència o establir una relació causal amb l'exposició al fàrmac.

S'han informat les següents reaccions adverses en pacients que reben levetiracetam comercialitzat a tot el món. El llistat està ordenat alfabèticament: prova de funció hepàtica anormal, dany renal agut, anafilaxi, angioedema, agranulocitosi, coreoatetosi, reaccions a fàrmacs amb eosinofília i símptomes sistèmics (DRESS), discinesia, eritema multiforme, insuficiència hepàtica, hepatitis, hiponatremia, pancreatitis muscular. pancitopènia (amb supressió de medul·la òssia identificada en alguns d'aquests casos), atac de pànic, trombocitopènia, pèrdua de pes i empitjorament de les convulsions. S'ha reportat alopècia amb l'ús de levetiracetam; es va observar una recuperació en la majoria dels casos en què es va suspendre el levetiracetam.

ÚS EN POBLACIONS ESPECÍFIQUES

Embaràs

Registre d'exposició a l'embaràs

Hi ha un registre d'exposició de l'embaràs que controla els resultats de l'embaràs en dones exposades a fàrmacs antiepilèptics (FAE), inclòs el levetiracetam, durant l'embaràs. Animeu les dones que prenen levetiracetam durant l'embaràs a inscriure's al registre d'embaràs de medicaments antiepilèptics d'Amèrica del Nord (NAAED) trucant al 1-888-233-2334 o visitant http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Resum de riscos

L'experiència prolongada amb levetiracetam en dones embarassades no ha identificat un risc associat al fàrmac de defectes de naixement importants o avortament involuntari, segons la literatura publicada, que inclou dades dels registres d'embaràs i reflecteix l'experiència de més de dues dècades.veure Dades humanes ]. En estudis amb animals, el levetiracetam va produir toxicitat per al desenvolupament (augment de la mortalitat embriofetal i de descendència, augment de la incidència d'anomalies estructurals fetals, reducció del creixement embriofetal i de la descendència, alteracions neuroconductuals en la descendència) a dosis similars a les dosis terapèutiques humanes.veure Dades d'animals ].

A la població general dels Estats Units, el risc de fons estimat de defectes de naixement importants i avortament involuntari en embarassos reconeguts clínicament és del 2-4% i del 15-20%, respectivament. Es desconeix el risc de fons de defectes de naixement importants i avortament involuntari per a la població indicada.

Consideracions clíniques

Els nivells sanguinis de levetiracetam poden disminuir durant l'embaràs.veure Advertències i precaucions (5.10) ].

Els canvis fisiològics durant l'embaràs poden afectar la concentració de levetiracetam. S'ha observat una disminució de les concentracions plasmàtiques de levetiracetam durant l'embaràs. Aquesta disminució és més pronunciada durant el tercer trimestre. Pot ser necessari ajustar la dosi per mantenir la resposta clínica.

Dades

Dades humanes

Tot i que els estudis disponibles no poden establir de manera definitiva l'absència de risc, les dades de la literatura publicada i els registres d'embaràs no han establert una associació amb l'ús de levetiracetam durant l'embaràs i defectes de naixement importants o avortament involuntari.

Dades d'animals

Quan es va administrar levetiracetam (0, 400, 1200 o 3600 mg/kg/dia) per via oral a rates embarassades durant el període d'organogènesi, es va observar una reducció del pes fetal i un augment de la incidència de variacions de l'esquelet fetal a la dosi més alta provada. No hi va haver evidència de toxicitat materna. La dosi sense efecte per als efectes adversos sobre el desenvolupament embriofetal en rates (1200 mg/kg/dia) és aproximadament 4 vegades la dosi humana màxima recomanada (MRHD) de 3000 mg en una superfície corporal (mg/m2).2) base.

L'administració oral de levetiracetam (0, 200, 600 o 1800 mg/kg/dia) a conills embarassades durant el període d'organogènesi va provocar un augment de la mortalitat embriofetal i la incidència de variacions de l'esquelet fetal a dosis mitjanes i altes i una disminució del pes fetal i un augment. incidència de malformacions fetals a dosis altes, que es va associar amb toxicitat materna. La dosi sense efecte per als efectes adversos sobre el desenvolupament embriofetal en conills (200 mg/kg/dia) és aproximadament equivalent a la MRHD en un mg/m2base.

L'administració oral de levetiracetam (0, 70, 350 o 1800 mg/kg/dia) a rates femelles durant l'embaràs i la lactància va provocar un augment de la incidència de variacions de l'esquelet fetal, una reducció del pes corporal fetal i una disminució del creixement de la descendència a mitjans i dosis elevades i augment de la mortalitat dels cadells i alteracions neuroconductuals en la descendència a la dosi més alta provada. No hi va haver evidència de toxicitat materna. La dosi sense efecte per als efectes adversos sobre el desenvolupament pre i postnatal en rates (70 mg/kg/dia) és inferior a la MRHD en un mg/m2base.

L'administració oral de levetiracetam a rates durant l'última part de la gestació i durant la lactància no va produir efectes adversos sobre el desenvolupament o la maternitat a dosis de fins a 1800 mg/kg/dia (6 vegades la MRHD en un mg/m2).2base).

Lactància

Resum de riscos

Levetiracetam s'excreta a la llet humana. No hi ha dades sobre els efectes del levetiracetam en el nadó alletat o els efectes sobre la producció de llet.

Els beneficis per al desenvolupament i la salut de la lactància materna s'han de considerar juntament amb la necessitat clínica de la mare de levetiracetam i qualsevol efecte advers potencial sobre el nadó alletat de levetiracetam o de la malaltia subjacent.

Ús pediàtric

S'ha establert la seguretat i l'eficàcia de levetiracetam per al tractament de les convulsions d'inici parcial en pacients d'1 mes a 16 anys d'edat.veure Farmacologia clínica (12,3) i Estudis clínics (14.1) ]. La recomanació de dosificació en aquests pacients pediàtrics varia segons el grup d'edat i es basa en el pes.veure Dosi i administració (2.2) ].

S'ha establert la seguretat i l'eficàcia del levetiracetam com a teràpia complementària per al tractament de les convulsions mioclòniques en adolescents de 12 anys o més amb epilèpsia mioclònica juvenil.veure Estudis clínics (14.2) ].

S'ha establert la seguretat i l'eficàcia de levetiracetam com a teràpia complementària per al tractament de les convulsions tònicoclòniques generalitzades primàries en pacients pediàtrics de 6 anys o més amb epilèpsia generalitzada idiopàtica.veure Estudis clínics (14,3) ].

Seguretat i eficàcia per al tractament de les convulsions d'inici parcial en pacients pediàtrics menors d'1 mes; teràpia complementària per al tractament de les convulsions mioclòniques en pacients pediàtrics menors de 12 anys; i no s'ha establert una teràpia complementària per al tractament de les convulsions tònicoclòniques generalitzades primàries en pacients pediàtrics menors de 6 anys.

Es va realitzar un estudi aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo de 3 mesos de durada per avaluar els efectes neurocognitius i conductuals del levetiracetam com a teràpia complementària en 98 pacients pediàtrics (levetiracetam N=64, placebo N=34) d'entre 4 i 16 anys. vells, amb convulsions parcials poc controlades. La dosi objectiu era de 60 mg/kg/dia.Els efectes neurocognitius es van mesurar mitjançant la bateria d'atenció i memòria (AM) Leiter-R, que mesura diversos aspectes de la memòria i l'atenció d'un nen. Tot i que no es van observar diferències substantives entre els grups tractats amb placebo i amb fàrmacs en el canvi mitjà respecte a la línia de base en aquesta bateria, l'estudi no va ser adequat per avaluar la no inferioritat estadística formal del fàrmac i el placebo. En aquest estudi també es va avaluar la llista de control del comportament infantil d'Achenbach (CBCL/6-18), una eina validada estandarditzada que s'utilitza per avaluar les competències i els problemes emocionals/de comportament d'un nen. Una anàlisi del CBCL/6-18 va indicar, de mitjana, un empitjorament en pacients tractats amb levetiracetam en comportament agressiu, una de les vuit puntuacions de la síndrome.veure Advertències i precaucions (5.1) ].

Dades de toxicitat en animals juvenils

Estudis de levetiracetam en rates juvenils (dosificades els dies postnatals del 4 al 52) i gossos (dosis des de les setmanes postnatals 3 a la 7) a dosis de fins a 1800 mg/kg/dia (aproximadament 7 i 24 vegades, respectivament, el màxim recomanat per a nens). dosi de 60 mg/kg/dia en un mg/m2base) no va demostrar efectes adversos en el desenvolupament postnatal.

Ús geriàtric

Hi va haver 347 subjectes en estudis clínics de levetiracetam que tenien 65 anys o més. No es van observar diferències generals de seguretat entre aquests subjectes i els subjectes més joves. No hi havia un nombre suficient de subjectes grans en assaigs controlats d'epilèpsia per avaluar adequadament l'efectivitat del levetiracetam en aquests pacients.

Se sap que el levetiracetam s'excreta substancialment pel ronyó i el risc de reaccions adverses a aquest fàrmac pot ser més gran en pacients amb insuficiència renal. Com que els pacients grans tenen més probabilitats de tenir una funció renal disminuïda, s'ha de tenir cura en la selecció de la dosi i pot ser útil controlar la funció renal.veure Farmacologia clínica (12,3) ].

Insuficiència renal

L'eliminació de levetiracetam es redueix en pacients amb insuficiència renal i es correlaciona amb la depuració de creatinina.veure Farmacologia clínica (12,3) ]. Es recomana l'ajust de la dosi als pacients amb insuficiència renal i s'han d'administrar dosis suplementàries als pacients després de la diàlisi.veure Dosi i administració (2,5) ].

Sobredosi

Signes, símptomes i troballes de laboratori de sobredosi aguda en humans

La dosi més alta coneguda de levetiracetam rebuda en el programa de desenvolupament clínic va ser de 6000 mg/dia. A part de la somnolència, no hi va haver reaccions adverses en els pocs casos coneguts de sobredosi en assaigs clínics. Es van observar casos de somnolència, agitació, agressió, nivell de consciència deprimit, depressió respiratòria i coma amb sobredosis de levetiracetam després de la comercialització.

Gestió de la sobredosi

No hi ha cap antídot específic per a la sobredosi amb levetiracetam. Si s'indica, s'ha d'intentar l'eliminació del fàrmac no absorbit mitjançant emesi o rentat gàstric; s'han d'observar les precaucions habituals per mantenir les vies respiratòries. S'indica l'atenció general de suport al pacient que inclou el seguiment dels signes vitals i l'observació de l'estat clínic del pacient. S'ha de contactar amb un centre de control de verí certificat per obtenir informació actualitzada sobre la gestió de la sobredosi amb levetiracetam.

Hemodiàlisi

Els procediments estàndard d'hemodiàlisi donen lloc a una eliminació significativa de levetiracetam (aproximadament un 50% en 4 hores) i s'han de considerar en casos de sobredosi. Encara que no s'ha fet hemodiàlisi en els pocs casos coneguts de sobredosi, pot estar indicada per l'estat clínic del pacient o en pacients amb insuficiència renal important.

Descripció de la solució de levetiracetam

Levetiracetam Oral Solution USP és un fàrmac antiepilèptic disponible com a líquid clar, incolor i amb gust de raïm (100 mg/ml) per a l'administració oral.

El nom químic del levetiracetam, un únic enantiòmer, és (–)–(S)–α–etil–2–oxo–1-pirrolidina acetamida, la seva fórmula molecular és C8H14N2EL2i el seu pes molecular és de 170,21. El levetiracetam no està relacionat químicament amb els fàrmacs antiepilèptics (FAE) existents. Té la fórmula estructural següent:

Levetiracetam és una pols cristal·lina de color blanc a blanquinós amb una olor lleugera i un gust amarg. És molt soluble en aigua (104,0 g/100 ml). És lliurement soluble en cloroform (65,3 g/100 mL) i en metanol (53,6 g/100 mL), soluble en etanol (16,5 g/100 mL), poc soluble en acetonitril (5,7 g/100 mL) i pràcticament insoluble en n-hexà. (Els límits de solubilitat s'expressen en g/100 ml de dissolvent.)

La solució oral de levetiracetam USP conté 100 mg de levetiracetam per ml. Ingredients inactius: acesulfam de potassi, aroma artificial de raïm, àcid cítric, glicerina, solució de maltitol, metilparaben, propilparaben, aigua purificada i citrat de sodi.

Solució de Levetiracetam - Farmacologia Clínica

Mecanisme d'acció

Es desconeix el mecanisme (s) precís pels quals levetiracetam exerceix el seu efecte antiepilèptic.

S'ha descrit un lloc d'unió neuronal saturable i estereoselectiva al teixit cerebral de rata per al levetiracetam. Les dades experimentals indiquen que aquest lloc d'unió és la proteïna de la vesícula sinàptica SV2A, que es creu que està implicada en la regulació de l'exocitosi de les vesícules. Tot i que no s'entén la importància molecular de la unió del levetiracetam a SV2A, el levetiracetam i els anàlegs relacionats van mostrar un ordre d'afinitat per SV2A que es correlacionava amb la potència de la seva activitat anticonvulsiva en ratolins propensos a convulsions audiogèniques. Aquestes troballes suggereixen que la interacció del levetiracetam amb la proteïna SV2A pot contribuir al mecanisme d'acció antiepilèptic del fàrmac.

Farmacodinàmica

Efectes sobre l'interval QTc

L'efecte del levetiracetam sobre la prolongació del QTc es va avaluar en un estudi creuat aleatoritzat, doble cec, controlat positiu (moxifloxacina 400 mg) i controlat amb placebo de levetiracetam (1000 mg o 5000 mg) en 52 subjectes sans. El límit superior de l'interval de confiança del 90% per al QTc corregit a la línia de base més gran ajustat per placebo era inferior a 10 mil·lisegons. Per tant, no hi va haver evidència d'una prolongació significativa del QTc en aquest estudi.

Farmacocinètica

La farmacocinètica del levetiracetam és similar quan s'utilitza com a monoteràpia o com a teràpia complementària per al tractament de les convulsions d'inici parcial.

Absorció i Distribució

L'absorció de levetiracetam és ràpida, amb concentracions plasmàtiques màximes aproximadament una hora després de l'administració oral en subjectes en dejú. La biodisponibilitat oral de les pastilles de levetiracetam és del 100% i les pastilles i la solució oral són bioequivalents en velocitat i grau d'absorció. L'alimentació no afecta el grau d'absorció de levetiracetam, però disminueix Cmàxun 20% i retarda Tmàxper 1,5 hores. La farmacocinètica del levetiracetam és lineal en el rang de dosis de 500-5000 mg. L'estat estacionari s'aconsegueix després de 2 dies de dosificacions múltiples dues vegades al dia. Levetiracetam i el seu metabòlit principal s'uneixen a proteïnes plasmàtiques en menys d'un 10%; Per tant, les interaccions clínicament significatives amb altres fàrmacs mitjançant la competència pels llocs d'unió de proteïnes són poc probables.

Metabolisme

Levetiracetam no es metabolitza àmpliament en humans. La via metabòlica principal és la hidròlisi enzimàtica del grup acetamida, que produeix el metabòlit de l'àcid carboxílic, ucb L057 (24% de la dosi) i no depèn de cap isoenzim hepàtic del citocrom P450. El principal metabòlit és inactiu en models de convulsions animals. Es van identificar dos metabòlits menors com el producte de la hidroxilació de l'anell de 2-oxo-pirrolidina (2% de la dosi) i l'obertura de l'anell de 2-oxo-pirrolidina a la posició 5 (1% de la dosi). No hi ha interconversió enantiomèrica del levetiracetam o del seu metabòlit principal.

Eliminació

La semivida plasmàtica del levetiracetam en adults és de 7 ± 1 hora i no es veu afectada per la dosi ni l'administració repetida. Levetiracetam s'elimina de la circulació sistèmica per excreció renal com a fàrmac sense canvis, que representa el 66% de la dosi administrada. La depuració corporal total és de 0,96 ml/min/kg i la depuració renal és de 0,6 ml/min/kg. El mecanisme d'excreció és la filtració glomerular amb la posterior reabsorció tubular parcial. El metabòlit ucb L057 s'excreta per filtració glomerular i secreció tubular activa amb una depuració renal de 4 ml/min/kg. L'eliminació de levetiracetam està relacionada amb l'eliminació de creatinina. L'eliminació de levetiracetam es redueix en pacients amb insuficiència renal.veure Ús en poblacions específiques (8,6) i Dosi i administració (2,5) ].

Poblacions específiques

Gent gran

La farmacocinètica del levetiracetam es va avaluar en 16 subjectes grans (entre 61 i 88 anys) amb una depuració de creatinina que oscil·lava entre 30 i 74 ml/min. Després de l'administració oral d'una dosi dos cops al dia durant 10 dies, l'eliminació corporal total va disminuir un 38% i la vida mitjana va ser 2,5 hores més llarga en la gent gran en comparació amb els adults sans. Això es deu molt probablement a la disminució de la funció renal en aquests subjectes.

Pacients pediàtrics

La farmacocinètica de levetiracetam es va avaluar en 24 pacients pediàtrics (entre 6 i 12 anys) després d'una dosi única (20 mg/kg). L'eliminació aparent ajustada al pes corporal de levetiracetam va ser aproximadament un 40% més gran que en adults.

Es va realitzar un estudi farmacocinètic de dosis repetides en pacients pediàtrics (entre 4 i 12 anys) a dosis de 20 mg/kg/dia, 40 mg/kg/dia i 60 mg/kg/dia. L'avaluació del perfil farmacocinètic de levetiracetam i el seu metabòlit (ucb L057) en 14 pacients pediàtrics va demostrar una ràpida absorció de levetiracetam a totes les dosis amb una T.màxd'aproximadament 1 hora i una t1/2de 5 hores en els tres nivells de dosificació. La farmacocinètica del levetiracetam en nens va ser lineal entre 20 i 60 mg/kg/dia. La interacció potencial del levetiracetam amb altres FAE també es va avaluar en aquests pacients. Levetiracetam no va tenir cap efecte significatiu sobre les concentracions plasmàtiques de carbamazepina, àcid valproic, topiramat o lamotrigina. No obstant això, hi va haver un augment al voltant del 22% de l'eliminació aparent de levetiracetam quan es va administrar conjuntament amb un FAE inductor d'enzims (per exemple, carbamazepina).

Després de l'administració d'una dosi única (20 mg/kg) d'una solució oral al 10% a nens amb epilèpsia (1 mes a<4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing. The pharmacokinetic results indicated that half-life was shorter (5.3 h) than for adults (7.2 h) and apparent clearance was faster (1.5 mL/min/kg) than for adults (0.96 mL/min/kg).

L'anàlisi farmacocinètica de la població va mostrar que el pes corporal estava significativament correlacionat amb l'eliminació de levetiracetam en pacients pediàtrics; l'eliminació augmenta amb l'augment del pes corporal.

Embaràs

Els nivells de levetiracetam poden disminuir durant l'embaràs.veure Advertències i precaucions (5.10) i Ús en poblacions específiques (8.1) ].

Gènere

Levetiracetam Cmàxi l'AUC va ser un 20% més gran en les dones (N=11) en comparació amb els homes (N=12). No obstant això, les separacions ajustades pel pes corporal eren comparables.

carrera

No s'han realitzat estudis formals de farmacocinètica dels efectes de la raça. No obstant això, les comparacions entre estudis entre caucàsics (N=12) i asiàtics (N=12) mostren que la farmacocinètica del levetiracetam era comparable entre les dues races. Com que el levetiracetam s'excreta principalment per via renal i no hi ha diferències racials importants en l'eliminació de creatinina, no s'esperen diferències farmacocinètiques degudes a la raça.

Insuficiència renal

La disposició de levetiracetam es va estudiar en subjectes adults amb diferents graus de funció renal. L'eliminació corporal total de levetiracetam es redueix en un 40% en pacients amb insuficiència renal en el grup lleu (CLcr = 50-80 ml/min), un 50% en el grup moderat (CLcr = 30-50 ml/min) i un 60% en el grup d'insuficiència renal severa (CLcr<30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance.

En pacients anúrics (malaltia renal final), la depuració corporal total va disminuir un 70% en comparació amb els subjectes normals (CLcr > 80 ml/min). Aproximadament el 50% del conjunt de levetiracetam del cos s'elimina durant un procediment estàndard d'hemodiàlisi de 4 hores.veure Dosi i administració (2,5) ].

Insuficiència hepàtica

En subjectes amb insuficiència hepàtica lleu (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B), la farmacocinètica del levetiracetam no es va modificar. En pacients amb insuficiència hepàtica greu (Child-Pugh C), la depuració corporal total va ser del 50% de la dels subjectes normals, però la disminució de l'eliminació renal va explicar la major part de la disminució. No cal ajustar la dosi en pacients amb insuficiència hepàtica.

Interaccions de fàrmacs

In vitroLes dades sobre interaccions metabòliques indiquen que és poc probable que levetiracetam produeixi o estigui subjecte a interaccions farmacocinètiques. Levetiracetam i el seu principal metabòlit, a concentracions molt superiors a Cmàxnivells assolits dins del rang de dosi terapèutica, no són inhibidors ni substrats d'alta afinitat per a les isoformes del citocrom P450 del fetge humà, l'epòxid hidrolasa o els enzims de glucuronidació UDP. A més, levetiracetam no afecta elin vitroglucuronidació de l'àcid valproic.

Les interaccions farmacocinètiques potencials de o amb levetiracetam es van avaluar en estudis clínics de farmacocinètica (fenitoïna, valproat, warfarina, digoxina, anticonceptiu oral, probenecid) i mitjançant cribratge farmacocinètic en estudis clínics controlats amb placebo en pacients amb epilèpsia.

Fenitoïna

Levetiracetam (3000 mg diaris) no va tenir cap efecte sobre la disposició farmacocinètica de la fenitoïna en pacients amb epilèpsia refractària. La farmacocinètica del levetiracetam tampoc es va veure afectada per la fenitoïna.

Valproat

Levetiracetam (1500 mg dues vegades al dia) no va alterar la farmacocinètica del valproat en voluntaris sans. Valproat 500 mg dues vegades al dia no va modificar la velocitat o l'abast d'absorció de levetiracetam ni la seva eliminació plasmàtica ni l'excreció urinària. Tampoc hi va haver cap efecte sobre l'exposició i l'excreció del metabòlit primari, ucb L057.

Altres fàrmacs antiepilèptics

També es van avaluar les possibles interaccions farmacològiques entre levetiracetam i altres FAE (carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoïna, primidona i valproat) avaluant les concentracions sèriques de levetiracetam i aquests FAE durant estudis clínics controlats amb placebo. Aquestes dades indiquen que el levetiracetam no influeix en la concentració plasmàtica d'altres FAE i que aquests FAE no influeixen en la farmacocinètica del levetiracetam.

Efecte dels DEA en pacients pediàtrics

Hi va haver un augment al voltant del 22% de la depuració corporal total aparent de levetiracetam quan es va administrar conjuntament amb FAE inductors d'enzims. No es recomana ajustar la dosi. Levetiracetam no va tenir cap efecte sobre les concentracions plasmàtiques de carbamazepina, valproat, topiramat o lamotrigina.

Anticonceptius orals

Levetiracetam (500 mg dues vegades al dia) no va influir en la farmacocinètica d'un anticonceptiu oral que contenia 0,03 mg d'etinilestradiol i 0,15 mg de levonorgestrel, ni dels nivells de l'hormona luteïnitzant i la progesterona, cosa que indica que és poc probable un deteriorament de l'eficàcia anticonceptiva. La coadministració d'aquest anticonceptiu oral no va influir en la farmacocinètica de levetiracetam.

Digoxina

Levetiracetam (1.000 mg dues vegades al dia) no va influir en la farmacocinètica i la farmacodinàmica (ECG) de la digoxina administrada en una dosi de 0,25 mg cada dia. La coadministració de digoxina no va influir en la farmacocinètica de levetiracetam.

Warfarina

Levetiracetam (1000 mg dues vegades al dia) no va influir en la farmacocinètica de la warfarina R i S. El temps de protrombina no es va veure afectat pel levetiracetam. La coadministració de warfarina no va afectar la farmacocinètica de levetiracetam.

Probenecid

El probenecid, un agent bloquejador de la secreció tubular renal, administrat a una dosi de 500 mg quatre vegades al dia, no va modificar la farmacocinètica de levetiracetam 1000 mg dues vegades al dia. CSSmàxdel metabòlit, ucb L057, es va duplicar aproximadament en presència de probenecid mentre que la fracció de fàrmac excretada sense canvis a l'orina va romandre igual. L'eliminació renal d'ucb L057 en presència de probenecid va disminuir un 60%, probablement relacionada amb la inhibició competitiva de la secreció tubular d'ucb L057. No es va estudiar l'efecte del levetiracetam sobre el probenecid.

Toxicologia no clínica

Carcinogènesi, mutagènesi, deteriorament de la fertilitat

Carcinogènesi

Les rates es van dosificar amb levetiracetam a la dieta durant 104 setmanes a dosis de 50, 300 i 1800 mg/kg/dia. L'exposició al plasma (AUC) a la dosi més alta va ser aproximadament 6 vegades superior a la dosi humana diària màxima recomanada (MRHD) de 3000 mg en humans. No hi havia proves de carcinogenicitat. En ratolins, administració oral de levetiracetam durant 80 setmanes (dosis fins a 960 mg/kg/dia) o 2 anys (dosis fins a 4000 mg/kg/dia, reduïdes a 3000 mg/kg/dia després de 45 setmanes per intolerabilitat) no es va associar amb un augment dels tumors. La dosi més alta provada en ratolins durant 2 anys (3000 mg/kg/dia) és aproximadament 5 vegades la MRHD en una superfície corporal (mg/m2).2) base.

Mutagènesi

Levetiracetam va ser negatiuin vitro(Ames, aberració cromosòmica en cèl·lules de mamífers) iin vivo(micronucli del ratolí). El principal metabòlit humà del levetiracetam (ucb L057) va ser negatiu ain vitro(Ames, limfoma de ratolí).

Deteriorament de la fertilitat

No es van observar efectes adversos sobre la fertilitat masculina o femenina o el rendiment reproductiu en rates a dosis orals de fins a 1800 mg/kg/dia, que es van associar amb exposicions plasmàtiques (AUC) fins a aproximadament 6 vegades més que en humans a la MRHD.

Estudis clínics

Convulsions d'inici parcial

Efectivitat en les convulsions d'inici parcial en adults

L'eficàcia de levetiracetam per al tractament de les convulsions d'inici parcial en adults es va establir en tres estudis clínics multicèntrics, aleatoris, doble cec i controlats amb placebo en pacients que tenien convulsions d'inici parcial refractàries amb o sense generalització secundària. La formulació de la tableta es va utilitzar en tots aquests estudis. En aquests estudis, 904 pacients van ser aleatoritzats a placebo, 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/dia. Els pacients inscrits a l'estudi 1 o 2 van tenir convulsions d'inici parcial refractàries durant almenys dos anys i havien pres dos o més FAE clàssics. Els pacients inscrits a l'estudi 3 tenien convulsions d'inici parcial refractàries durant almenys 1 any i havien pres un DEA clàssic. En el moment de l'estudi, els pacients estaven prenent un règim de dosi estable d'almenys un i podien prendre un màxim de dos DEA. Durant el període inicial, els pacients havien d'haver experimentat almenys dues convulsions d'inici parcial durant cada període de 4 setmanes.

Estudi 1

L'estudi 1 va ser un estudi doble cec, controlat amb placebo i en grups paral·lels realitzat en 41 llocs dels Estats Units que comparava levetiracetam 1000 mg/dia (N=97), levetiracetam 3000 mg/dia (N=101) i placebo ( N=95) administrat en dosis igualment dividides dues vegades al dia. Després d'un període inicial prospectiu de 12 setmanes, els pacients van ser aleatoritzats a un dels tres grups de tractament descrits anteriorment. El període de tractament de 18 setmanes va consistir en un període de valoració de 6 setmanes, seguit d'un període d'avaluació de la dosi fixa de 12 setmanes, durant el qual els règims de DEA es van mantenir constants. La mesura principal de l'eficàcia va ser una comparació entre grups del percentatge de reducció de la freqüència setmanal de convulsions parcials en relació amb el placebo durant tot el període de tractament aleatoritzat (titulació + període d'avaluació). Les variables de resultat secundàries incloïen la taxa de resposta (incidència de pacients amb una reducció ≧ 50% de la freqüència inicial de les convulsions d'inici parcial). Els resultats de l'anàlisi de l'estudi 1 es mostren a la taula 10.

Taula 10: reducció de la mitjana respecte al placebo en la freqüència setmanal de convulsions d'inici parcial a l'estudi 1
Placebo
(N=95)
Levetiracetam
1000 mg/dia
(N=97)
Levetiracetam
3000 mg/dia
(N=101)
*
estadísticament significatiu versus placebo
Percentatge de reducció de la freqüència de convulsions parcials respecte al placebo 26.1% * 30.1% *

El percentatge de pacients (eix y) que van aconseguir una reducció ≧ 50% de les taxes setmanals de convulsions respecte a la línia de base en la freqüència de convulsions d'inici parcial durant tot el període de tractament aleatoritzat (titulació + període d'avaluació) dins dels tres grups de tractament (eix x) és presentat a la figura 1.

Figura 1: Taxa de resposta (≧ 50% de reducció respecte a la línia de base) a l'estudi 1

*estadísticament significatiu versus placebo

Estudi 2

L'estudi 2 va ser un estudi creuat, doble cec, controlat amb placebo, realitzat en 62 centres d'Europa que comparava levetiracetam 1000 mg/dia (N=106), levetiracetam 2000 mg/dia (N=105) i placebo (N=111). administrat en dosis igualment dividides dues vegades al dia.

El primer període de l'estudi (Període A) es va dissenyar per ser analitzat com un estudi de grups paral·lels. Després d'un període inicial prospectiu de fins a 12 setmanes, els pacients van ser aleatoritzats a un dels tres grups de tractament descrits anteriorment. El període de tractament de 16 setmanes va consistir en el període de valoració de 4 setmanes seguit d'un període d'avaluació de la dosi fixa de 12 setmanes, durant el qual els règims de DEA concomitants es van mantenir constants. La mesura principal de l'eficàcia va ser una comparació entre grups del percentatge de reducció de la freqüència setmanal de convulsions parcials en relació amb el placebo durant tot el període de tractament aleatoritzat (titulació + període d'avaluació). Les variables de resultat secundàries incloïen la taxa de resposta (incidència de pacients amb una reducció ≧ 50% de la freqüència inicial de les convulsions d'inici parcial). Els resultats de l'anàlisi del període A es mostren a la taula 11.

Taula 11: Reducció de la mitjana respecte al placebo en la freqüència setmanal de convulsions d'inici parcial a l'estudi 2: període A
Placebo
(N=111)
Levetiracetam
1000 mg/dia
(N=106)
Levetiracetam
2000 mg/dia
(N=105)
*
estadísticament significatiu versus placebo
Percentatge de reducció de la freqüència de convulsions parcials respecte al placebo 17.1% * 21.4% *

Es presenta el percentatge de pacients (eix y) que van aconseguir una reducció ≧ 50% de les taxes setmanals de convulsions respecte a la línia inicial en la freqüència de convulsions d'inici parcial durant tot el període de tractament aleatoritzat (titulació + període d'avaluació) dins dels tres grups de tractament (eix x). a la figura 2.

Figura 2: Taxa de resposta (≧ 50% de reducció respecte a la línia de base) a l'estudi 2: període A

*estadísticament significatiu versus placebo

La comparació de levetiracetam 2000 mg / dia amb levetiracetam 1000 mg / dia per a la taxa de resposta va ser estadísticament significativa (P = 0,02). L'anàlisi de l'assaig com a cross-over va donar resultats similars.

Estudi 3

L'estudi 3 va ser un estudi doble cec, controlat amb placebo i en grups paral·lels realitzat en 47 centres d'Europa que comparava levetiracetam 3000 mg/dia (N=180) i placebo (N=104) en pacients amb convulsions d'inici parcial refractàries, amb o sense generalització secundària, rebent només un DEA concomitant. El fàrmac de l'estudi es va administrar en dues dosis dividides. Després d'un període inicial prospectiu de 12 setmanes, els pacients van ser aleatoritzats a un dels dos grups de tractament descrits anteriorment. El període de tractament de 16 setmanes va consistir en un període de valoració de 4 setmanes, seguit d'un període d'avaluació de la dosi fixa de 12 setmanes, durant el qual les dosis concomitants de DEA es van mantenir constants. La mesura principal de l'eficàcia va ser una comparació entre grups del percentatge de reducció de la freqüència setmanal de convulsions respecte al placebo durant tot el període de tractament aleatoritzat (titulació + període d'avaluació). Les variables de resultat secundàries incloïen la taxa de resposta (incidència de pacients amb una reducció ≧ 50% de la freqüència inicial de les convulsions d'inici parcial). La taula 12 mostra els resultats de l'anàlisi de l'estudi 3.

Taula 12: reducció de la mitjana respecte al placebo en la freqüència setmanal de convulsions d'inici parcial a l'estudi 3
Placebo
(N=104)
Levetiracetam
3000 mg/dia
(N=180)
*
estadísticament significatiu versus placebo
Percentatge de reducció de la freqüència de convulsions parcials respecte al placebo 23.0% *

El percentatge de pacients (eix y) que van aconseguir una reducció ≧ 50% de les taxes setmanals de convulsions respecte a la línia de base en la freqüència de convulsions d'inici parcial durant tot el període de tractament aleatoritzat (titulació + període d'avaluació) dins dels dos grups de tractament (eix x) és presentat a la figura 3.

Figura 3: Taxa de resposta (≧ 50% de reducció respecte a la línia de base) a l'estudi 3

*estadísticament significatiu versus placebo

Efectivitat en les convulsions d'inici parcial en pacients pediàtrics de 4 a 16 anys d'edat

L'eficàcia de levetiracetam per al tractament de les convulsions d'inici parcial en pacients pediàtrics es va establir en un estudi multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo (Estudi 4), realitzat en 60 llocs d'Amèrica del Nord, en pacients pediàtrics de 4 a 16 anys. d'edat amb convulsions parcials no controlades amb fàrmacs antiepilèptics (FAE) estàndard. Pacients elegibles amb una dosi estable d'1-2 FAE, que encara van experimentar almenys 4 convulsions d'inici parcial durant les 4 setmanes anteriors al cribratge, així com almenys 4 convulsions d'inici parcial en cadascun dels dos períodes inicials de 4 setmanes. , van ser aleatoritzats per rebre levetiracetam o placebo. La població inscrita incloïa 198 pacients (levetiracetam N=101, placebo N=97) amb convulsions d'inici parcial refractàries, generalitzades o no secundàriament. L'estudi va consistir en un període inicial de 8 setmanes i un període de valoració de 4 setmanes seguit d'un període d'avaluació de 10 setmanes. La dosi es va iniciar a una dosi de 20 mg/kg/dia en dues dosis dividides. Durant el període de tractament, les dosis de levetiracetam es van ajustar en increments de 20 mg/kg/dia, a intervals de 2 setmanes fins a la dosi objectiu de 60 mg/kg/dia. La mesura principal de l'eficàcia va ser una comparació entre grups del percentatge de reducció de la freqüència setmanal de convulsions parcials en relació amb el placebo durant tot el període de tractament aleatoritzat de 14 setmanes (valoració + període d'avaluació). Les variables de resultat secundàries incloïen la taxa de resposta (incidència de pacients amb una reducció ≧ 50% de la freqüència inicial de convulsions d'inici parcial per setmana). La taula 13 mostra els resultats d'aquest estudi.

Taula 13: reducció de la mitjana respecte al placebo en la freqüència setmanal de convulsions d'inici parcial a l'estudi 4
Placebo
(N=97)
Levetiracetam
(N=101)
*
estadísticament significatiu versus placebo
Percentatge de reducció de la freqüència de convulsions parcials respecte al placebo 26.8% *

El percentatge de pacients (eix y) que van aconseguir una reducció ≧ 50% de les taxes setmanals de convulsions respecte a la línia de base en la freqüència de convulsions d'inici parcial durant tot el període de tractament aleatoritzat (titulació + període d'avaluació) dins dels dos grups de tractament (eix x) és presentat a la figura 4.

Figura 4: Taxa de resposta (≧ 50% de reducció respecte a la línia de base) a l'estudi 4

*estadísticament significatiu versus placebo

Efectivitat en convulsions d'inici parcial en pacients pediàtrics 1 mes a<4 Years of Age

L'eficàcia de levetiracetam per al tractament de les convulsions d'inici parcial en pacients pediàtrics es va establir en un estudi multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo (Estudi 5), realitzat a 62 llocs d'Amèrica del Nord, Amèrica del Sud i Europa en pediatria. pacients d'1 mes a menys de 4 anys amb convulsions parcials, no controlades amb fàrmacs epilèptics estàndard (FAE). Els pacients elegibles amb una dosi estable d'1-2 FAE, que van experimentar almenys 2 convulsions d'inici parcial durant l'EEG de vídeo basal de 48 hores van ser aleatoritzats per rebre levetiracetam o placebo. La població inscrita incloïa 116 pacients (levetiracetam N=60, placebo N=56) amb convulsions d'inici parcial refractàries, generalitzades o no secundàriament. L'aleatorització es va estratificar segons el rang d'edat de la següent manera: d'1 mes a menys de 6 mesos d'edat (N=4 tractats amb levetiracetam), de 6 mesos a menys d'1 any d'edat (N=8 tractats amb levetiracetam), d'1 any a menys de 2 anys d'edat (N=20 tractats amb levetiracetam) i de 2 anys a menys de 4 anys (N=28 tractats amb levetiracetam). L'estudi va consistir en un període d'avaluació de 5 dies que incloïa un període de valoració d'1 dia seguit d'un període de manteniment de 4 dies. La dosi de levetiracetam es va determinar per edat i pes de la següent manera: els nens d'1 mes a menys de 6 mesos van ser aleatoritzats a una dosi objectiu de 40 mg/kg/dia, i els nens de 6 mesos a menys de 4 anys van ser aleatoritzats a una dosi objectiu. de 50 mg/kg/dia. La mesura principal de l'eficàcia va ser la taxa de resposta (percentatge de pacients amb una reducció ≧ 50% respecte a la línia inicial de la freqüència mitjana diària de convulsions d'inici parcial) avaluada per un lector central cec mitjançant un EEG de vídeo de 48 hores realitzat durant els dos darrers dies de l'estudi. Període de manteniment de 4 dies. En l'anàlisi d'eficàcia es van incloure un total de 109 pacients. Es va observar una diferència estadísticament significativa entre levetiracetam i placebo (vegeu la figura 5). L'efecte del tractament associat amb levetiracetam va ser consistent entre els grups d'edat.

Figura 5: Taxa de resposta per a tots els pacients d'1 mes a<4 Years (≧ 50% Reduction from Baseline) in Study 5

Convulsions mioclòniques en pacients amb epilèpsia mioclònica juvenil

L'eficàcia de levetiracetam com a teràpia complementària en pacients de 12 anys o més amb epilèpsia mioclònica juvenil (JME) que pateixen convulsions mioclòniques es va establir en un estudi multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo (Estudi 6), realitzat en 37 llocs. en 14 països. Els pacients elegibles amb una dosi estable d'1 fàrmac antiepilèptic (DEA) que experimentaven una o més convulsions mioclòniques al dia durant almenys 8 dies durant el període inicial prospectiu de 8 setmanes van ser aleatoritzats a levetiracetam o placebo (levetiracetam N = 60, placebo N = 60). Els pacients van ser valorats durant 4 setmanes a una dosi objectiu de 3000 mg/dia i tractats a una dosi estable de 3000 mg/dia durant 12 setmanes (període d'avaluació). El fàrmac d'estudi es va administrar en 2 dosis dividides.

La mesura principal de l'eficàcia va ser la proporció de pacients amb una reducció d'almenys un 50% en el nombre de dies per setmana amb una o més convulsions mioclòniques durant el període de tractament (valoració + períodes d'avaluació) en comparació amb la línia inicial. Dels 120 pacients inscrits, 113 tenien un diagnòstic de JME confirmat o sospitós. La taula 14 mostra els resultats dels 113 pacients amb JME en aquest estudi.

Taula 14: Taxa de resposta (≧ 50% de reducció respecte a la línia de base) en dies de convulsions mioclòniques per setmana per a pacients amb JME a l'estudi 6
Placebo
(N=59)
Levetiracetam
(N=54)
*
estadísticament significatiu versus placebo
Percentatge de resposta 23.7% 60.4% *

Crisis tònic-clòniques generalitzades primàries

L'eficàcia de levetiracetam com a teràpia complementària en pacients de 6 anys o més amb epilèpsia generalitzada idiopàtica que pateixen convulsions tònicoclòniques generalitzades primàries (PGTC) es va establir en un estudi multicèntric, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo (Estudi 7). realitzat en 50 llocs de 8 països. Pacients elegibles amb una dosi estable d'1 o 2 fàrmacs antiepilèptics (FAE) que pateixen almenys 3 convulsions de PGTC durant el període de referència combinat de 8 setmanes (almenys una convulsió de PGTC durant les 4 setmanes prèvies al període inicial prospectiu i almenys un PGTC). convulsions durant el període inicial prospectiu de 4 setmanes) van ser aleatoritzats a levetiracetam o placebo. El període de referència combinat de 8 setmanes s'anomena 'línia de base' a la resta d'aquesta secció. Els pacients van ser valorats durant 4 setmanes a una dosi objectiu de 3000 mg/dia per a adults o una dosi objectiu pediàtrica de 60 mg/kg/dia i tractats a una dosi estable de 3000 mg/dia (o 60 mg/kg/dia per als nens). ) durant 20 setmanes (període d'avaluació). El fàrmac d'estudi es va administrar en 2 dosis igualment dividides al dia. La mesura principal de l'eficàcia va ser el percentatge de reducció respecte a la línia de base de la freqüència setmanal de convulsions de PGTC per als grups de tractament amb levetiracetam i placebo durant el període de tractament (titulació + períodes d'avaluació). La població incloïa 164 pacients (levetiracetam N=80, placebo N=84) amb epilèpsia generalitzada idiopàtica (epilèpsia mioclònica predominantment juvenil, epilèpsia d'absència juvenil, epilèpsia d'absència infantil o epilèpsia amb convulsions de Grand Mal al despertar) amb convulsions generalitzades tonicclòniques primàries. . Cadascuna d'aquestes síndromes d'epilèpsia generalitzada idiopàtica estava ben representada en aquesta població de pacients.

Hi va haver una disminució estadísticament significativa des de la línia inicial de la freqüència de PGTC en els pacients tractats amb levetiracetam en comparació amb els pacients tractats amb placebo.

Taula 15: Percentatge mitjà de reducció respecte a la línia de base de la freqüència de convulsions de PGTC per setmana a l'estudi 7
Placebo
(N=84)
Levetiracetam
(N=78)
*
estadísticament significatiu versus placebo
Percentatge de reducció de la freqüència de convulsions de PGTC 44.6% 77.6% *

El percentatge de pacients (eix y) que van aconseguir una reducció ≧ 50% de les taxes de convulsions setmanals des de la línia de base en la freqüència de convulsions de PGTC durant tot el període de tractament aleatoritzat (titulació + període d'avaluació) dins dels dos grups de tractament (eix x) es presenta a Figura 6.

Figura 6: Taxa de resposta (≧ 50% de reducció respecte a la línia de base) en la freqüència de convulsions de PGTC per setmana a l'estudi 7

*estadísticament significatiu versus placebo

Com es subministra/emmagatzematge i manipulació

Com es subministra

La solució oral de Levetiracetam USP 100 mg/ml és un líquid clar, incolor i amb gust de raïm. Es subministra en les següents formes de dosificació oral:

NDC 0121-0799-16: Ampolla de 16 fl oz (473 ml).
NDC 0121-4799-05: Tassa de dosi unitaria de 5 ml, en una safata de deu tasses.
NDC 0121-1598-10: Tassa de dosi unitaria de 10 ml, en una safata de deu tasses.
NDC 0121-2397-15: Tassa de dosi unitaria de 15 ml, en una safata de deu tasses.

Emmagatzematge

Emmagatzemar entre 20 i 25 °C (de 68 a 77 °F) [vegeu Temperatura ambient controlada per USP]. Distribuïu en un recipient hermètic i resistent a la llum amb un tancament a prova de nens.

Informació d'assessorament al pacient

Aconselleu al pacient que llegeixi l'etiquetatge del pacient aprovat per la FDA (Guia de medicaments).

Reaccions psiquiàtriques i canvis de conducta

Aviseu als pacients que el levetiracetam pot provocar canvis en el comportament (per exemple, agressivitat, agitació, ira, ansietat, apatia, depressió, hostilitat i irritabilitat) i símptomes psicòtics.veure Advertències i precaucions (5.1) ].

Ideació i conducta suïcida

Assessorar els pacients, els seus cuidadors i/o les famílies que els fàrmacs antiepilèptics (FAE), inclòs el levetiracetam, poden augmentar el risc de pensaments i comportaments suïcides i aconsellar als pacients que estiguin alerta per l'aparició o l'empitjorament dels símptomes de la depressió; canvis inusuals en l'estat d'ànim o el comportament; o pensaments, comportaments o pensaments suïcides sobre l'autolesió. Aconselleu als pacients, als seus cuidadors i/o a les famílies que denuncien immediatament comportaments preocupants a un proveïdor d'atenció mèdica [veure Advertències i precaucions (5.2) ].

Efectes sobre la conducció o el funcionament de maquinària

Informeu els pacients que levetiracetam pot causar marejos i somnolència. Informeu els pacients que no condueixin ni utilitzin maquinària fins que hagin adquirit prou experiència amb levetiracetam per avaluar si afecta negativament la seva capacitat per conduir o utilitzar maquinària.veure Advertències i precaucions (5.3) ].

Anafilaxi i angioedema

Aconselleu als pacients que interrompin el tractament amb levetiracetam i busquin atenció mèdica si presenten signes i símptomes d'anafilaxi o angioedema.veure Advertències i precaucions (5.4) ].

Reaccions adverses dermatològiques

Aviseu als pacients que s'han produït reaccions adverses dermatològiques greus en pacients tractats amb levetiracetam i indiqueu-los que truquin immediatament al seu metge si es desenvolupa una erupció cutània.veure Advertències i precaucions (5.5) ].

Retirada de Levetiracetam

Aconselleu als pacients i cuidadors que no interrompin l'ús de levetiracetam sense consultar amb el seu proveïdor d'atenció mèdica. Normalment, el levetiracetam s'ha de retirar gradualment per reduir el potencial d'augment de la freqüència de les convulsions i l'estat epilèptic.veure Advertències i precaucions (5.7) ].

Embaràs

Aconselleu als pacients que notifiquin al seu proveïdor d'atenció mèdica si es queden embarassades o tenen la intenció de quedar-se embarassada durant la teràpia amb levetiracetam. Animar les pacients a inscriure's al registre d'embaràs de fàrmacs antiepilèptics d'Amèrica del Nord (NAAED) si es queden embarassades.veure Ús en poblacions específiques (8.1) ].

DISTRIBUÏT PER
Pinnacle Pharmaa LLC
Charlotte, NC, 28217

R11/20

quant dura el cialis 20 mg
Aquesta guia de medicaments ha estat aprovada per l'Administració d'Aliments i Medicaments dels Estats Units.
Revisat: 10/2019
GUIA DEL MEDICAMENT
Solució oral de levetiracetam USP
(LEE veu tye RA es tam)
Llegiu aquesta Guia de medicaments abans de començar a prendre Levetiracetam Oral Solution USP i cada vegada que rebeu una recàrrega. Pot haver-hi informació nova. Aquesta informació no substitueix parlar amb el vostre proveïdor d'atenció mèdica sobre la vostra condició mèdica o tractament.
Quina és la informació més important que he de saber sobre Levetiracetam Oral Solution USP?
Igual que altres fàrmacs antiepilèptics, Levetiracetam Oral Solution USP pot causar pensaments o accions suïcides en un nombre molt reduït de persones, aproximadament 1 de cada 500 persones que la prenen.
Truqueu a un proveïdor d'atenció mèdica immediatament si teniu algun d'aquests símptomes, especialment si són nous, pitjors o us preocupen:
  • pensaments sobre el suïcidi o la mort
  • intents de suïcidar-se
  • depressió nova o pitjor
  • ansietat nova o pitjor
  • sentir-se agitat o inquiet
  • atacs de pànic
  • problemes per dormir (insomni)
  • irritabilitat nova o pitjor
  • actuar de manera agressiva, enfadada o violenta
  • actua sobre impulsos perillosos
  • un augment extrem de l'activitat i la conversa (mania)
  • altres canvis inusuals de comportament o estat d'ànim
No atureu Levetiracetam Oral Solution USP sense abans parlar amb un proveïdor d'atenció mèdica.
  • L'aturada de la solució oral de Levetiracetam USP de sobte pot causar problemes greus. L'aturada sobtada d'un medicament per a les convulsions pot provocar convulsions que no s'aturaran (estat epilèptic).
  • Els pensaments o accions suïcides poden ser causats per coses diferents dels medicaments. Si teniu pensaments o accions suïcides, el vostre metge pot comprovar si hi ha altres causes.
Com puc observar els primers símptomes de pensaments i accions suïcides?
  • Presta atenció a qualsevol canvi, especialment als canvis sobtats, d'estat d'ànim, comportaments, pensaments o sentiments.
  • Mantingueu totes les visites de seguiment amb el vostre proveïdor d'atenció mèdica tal com està programat.
Truqueu al vostre proveïdor d'atenció mèdica entre les visites segons sigui necessari, especialment si us preocupen els símptomes.
Què és Levetiracetam Oral Solution USP?
Levetiracetam Oral Solution USP és un medicament amb recepta oral que s'utilitza per tractar les convulsions d'inici parcial en persones a partir d'un mes d'edat.
Levetiracetam Oral Solution USP és un medicament amb recepta oral que s'utilitza amb altres medicaments per tractar:
  • convulsions mioclòniques en persones de 12 anys o més amb epilèpsia mioclònica juvenil.
  • convulsions tònicoclòniques generalitzades primàries en persones de 6 anys i més amb certs tipus d'epilèpsia generalitzada.
No se sap si la solució oral de Levetiracetam USP és segura o efectiva en nens menors de:
  • 1 mes d'edat per tractar les convulsions d'inici parcial
  • 12 anys per tractar les convulsions mioclòniques
  • 6 anys per tractar les convulsions tònicoclòniques generalitzades primàries
Abans de prendre el medicament, assegureu-vos que heu rebut el medicament correcte. Compareu el nom anterior amb el nom de l'ampolla i l'aspecte del vostre medicament amb la descripció de la solució oral de Levetiracetam USP que es proporciona a continuació. Informeu immediatament al vostre farmacèutic si creieu que us han administrat el medicament equivocat.
Qui no hauria de prendre Levetiracetam Oral Solution USP?
No prengui Levetiracetam Oral Solution USP si sou al·lèrgic al levetiracetam.
Què he de dir al meu proveïdor d'atenció mèdica abans de començar Levetiracetam Oral Solution USP?
Abans de prendre Levetiracetam Oral Solution USP, informeu al vostre proveïdor d'atenció mèdica sobre totes les vostres condicions mèdiques, inclòs si:
  • té o ha tingut depressió, problemes d'ànim o pensaments o comportaments suïcides.
  • tenen problemes renals.
  • està embarassada o planeja quedar-se embarassada. No se sap si Levetiracetam Oral Solution USP farà mal al seu nadó per néixer. Vostè i el seu proveïdor d'atenció mèdica hauran de decidir si haurien de prendre Levetiracetam Oral Solution USP mentre estigui embarassada. Si et quedes embarassada mentre prens Levetiracetam Oral Solution USP, parleu amb el vostre proveïdor d'atenció mèdica per registrar-vos al Registre d'embaràs de fàrmacs antiepilèptics nord-americà. Pots inscriure't en aquest registre trucant al 1-888-233-2334 o visitant http://www.aedpregnancyregistry.org. L'objectiu d'aquest registre és recollir informació sobre la seguretat de Levetiracetam Oral Solution USP i altres medicaments antiepilèptics durant l'embaràs.
  • està alletant o planeja donar-li el pit. La solució oral de levetiracetam USP pot passar a la llet materna. No se sap si la solució oral de Levetiracetam USP que passa a la llet materna pot fer mal al seu nadó. Parleu amb el vostre metge sobre la millor manera d'alimentar el vostre nadó mentre rep Levetiracetam Oral Solution USP.
Informeu al vostre proveïdor d'atenció mèdica sobre tots els medicaments que preneu, inclosos els medicaments amb recepta i sense recepta, les vitamines i els suplements d'herbes. No comenci un medicament nou sense abans parlar amb el teu metge.
Coneix els medicaments que prens. Mantingueu una llista d'ells per mostrar-los al vostre proveïdor d'atenció mèdica i farmacèutic cada vegada que rebeu un medicament nou.
Com he de prendre Levetiracetam Oral Solution USP?
  • Preneu Levetiracetam Oral Solution USP exactament tal com us indica el vostre metge.
  • El vostre proveïdor d'atenció mèdica us indicarà quanta solució oral de Levetiracetam USP heu de prendre i quan prendre-la. La solució oral de levetiracetam USP se sol prendre 2 vegades al dia.
  • El vostre metge pot canviar la dosi. No canvieu la dosi sense parlar amb el vostre metge.
  • Prengui la solució oral de Levetiracetam USP amb o sense menjar.
  • Si el vostre proveïdor d'atenció mèdica ha prescrit Levetiracetam Oral Solution USP, assegureu-vos de demanar al vostre farmacèutic un comptegotes o una tassa de medicaments per ajudar-vos a mesurar la quantitat correcta de Levetiracetam Oral Solution USP. No utilitzeu una culleradeta domèstica. Demaneu instruccions al vostre farmacèutic sobre com utilitzar el dispositiu de mesura de la manera correcta.
  • Si preneu massa Levetiracetam Oral Solution USP, truqueu al vostre centre de control de verí local o aneu a la sala d'emergències més propera immediatament.
Què he d'evitar mentre pren Levetiracetam Oral Solution USP?
No conduïu, utilitzeu maquinària ni feu altres activitats perilloses fins que sàpigues com t'afecta Levetiracetam Oral Solution USP. La solució oral de Levetiracetam USP pot causar marejos o somnolència.
Quins són els possibles efectes secundaris de Levetiracetam Oral Solution USP?
La solució oral de Levetiracetam USP pot causar efectes secundaris greus que inclouen:

  • Veure 'Quina és la informació més important que he de saber sobre Levetiracetam Oral Solution USP?'
    Truqueu al vostre metge immediatament si teniu algun d'aquests símptomes:
Truqueu al vostre metge immediatament si teniu algun d'aquests símptomes:
  • canvis d'estat d'ànim i de comportament com agressivitat, agitació, ira, ansietat, apatia, canvis d'humor, depressió, hostilitat i irritabilitat. Algunes persones poden tenir símptomes psicòtics com ara al·lucinacions (veure o escoltar coses que realment no hi són), deliris (pensaments o creences falsos o estranys) i comportament inusual.
  • somnolència extrema, cansament i debilitat
  • reaccions al·lèrgiques com ara inflor de la cara, llavis, ulls, llengua i gola, problemes per empassar o respirar i urticària.
  • una erupció cutània. Es poden produir erupcions cutànies greus després de començar a prendre Levetiracetam Oral Solution USP. No hi ha manera de saber si una erupció lleu es convertirà en una reacció greu.
  • problemes amb la coordinació muscular (problemes per caminar i moure's)
Els efectes secundaris més comuns observats en persones que prenen Levetiracetam Oral Solution USP inclouen:
  • somnolència
  • infecció
  • debilitat
  • mareig
Els efectes secundaris més comuns observats en nens que prenen Levetiracetam Oral Solution USP inclouen, a més dels enumerats anteriorment:
  • cansament
  • disminució de la gana
  • irritabilitat
  • actuar de manera agressiva
  • congestió nasal
Informeu al vostre metge si teniu algun efecte secundari que us molesti o que no desaparegui.
Aquests no són tots els possibles efectes secundaris de Levetiracetam Oral Solution USP. Per obtenir més informació, pregunteu al vostre metge o farmacèutic.
Truqueu al vostre metge per obtenir assessorament mèdic sobre els efectes secundaris. Podeu informar els efectes secundaris a la FDA al 1-800-FDA-1088.
Com he d'emmagatzemar Levetiracetam Oral Solution USP?
  • Botiga la solució oral de Levetiracetam USPde 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F) [Vegeu la temperatura ambient controlada per USP] lluny de la calor i la llum.
  • Mantingueu la solució oral de Levetiracetam USP i tots els medicaments fora de l'abast dels nens.
Informació general sobre l'ús segur i eficaç de Levetiracetam Oral Solution USP.
De vegades, els medicaments es prescriuen per a finalitats diferents dels que figuren en una Guia de medicaments. No utilitzeu Levetiracetam Oral Solution USP per a una condició per a la qual no es va prescriure. No doneu Levetiracetam Oral Solution USP a altres persones, encara que tinguin els mateixos símptomes que vostè. Els pot perjudicar. Podeu demanar al vostre farmacèutic o proveïdor d'atenció mèdica informació sobre Levetiracetam Oral Solution USP que està escrita per a professionals de la salut.
Quins són els ingredients de la solució oral de Levetiracetam USP?
Solució oral de levetiracetam
ingredient actiu: levetiracetam
ingredients inactius: acesulfam de potassi, aroma artificial de raïm, àcid cítric anhidre, glicerina, solució de maltitol, metilparaben, propilparaben, aigua purificada i citrat de sodi dihidrat.
Levetiracetam Oral Solution USP no conté lactosa ni gluten. La solució oral de levetiracetam USP conté hidrats de carboni. El líquid no té colorants.
FABRICAT I DISTRIBUÏT PER
pastís
Farmacèutica
Associates, Inc.

Greenville, SC 29605
www.paipharma.com
Per obtenir més informació, aneu a www.paipharma.com o truqueu al 1-800-845-8210.

PRINCIPAL VISUALITZACIÓ - Etiqueta de tassa de 5 ml

Entrega5 ml

NDC 81646-116-05

Levetiracetam
Solució oral, USP

500 mg/5 ml

Rx NOMÉS

NOMÉS PER A ÚS INSTITUCIONAL

PINNACLE PHARMA LLC
Charlotte, NC 28217

VEURE INSERCIÓ

A47990500

etiqueta de la tassa

Etiqueta de caixa

LEVETIRACETAM
Solució de levetiracetam
informació del producte
Tipus de Producte ETIQUETA DE MEDICAMENTS DE PRESCRIPCIÓ HUMANA Codi de l'article (font) NDC:81646-116(NDC:0121-0799)
Via d'Administració ORAL Horari DEA
Ingredient actiu/part actiu
Nom de l'ingredient Bases de la força Força
LEVETIRACETAM (LEVIRACETAM) LEVETIRACETAM 500 mg en 5 ml
ingredients inactius
Nom de l'ingredient Força
ACESULFAM DE POTASSI
ÀCID CÍTRIC MONOHIDRAT
GLICERINA
MALTITOL
METILPARABEN
PROPILPARABEN
AIGUA
CITRAT DE SODI, FORMA NO ESPECIFICADA
Característiques del producte
Color Puntuació
Forma Mida
Sabor RAÏM Codi d'empremta
Conté
Embalatge
# Codi de l'ítem Descripció del paquet
1 NDC: 81646-116-05 5 ml en 1 TASA, DOSSI UNITA
Informació de màrqueting
Categoria de màrqueting Número de sol·licitud o citació de la monografia Data d'inici de màrqueting Data de finalització del màrqueting
VOSTÈ ANDA201157 06/04/2015
Etiquetadora -PINNACLE PHARMA LLC (081126970)
PINNACLE PHARMA LLC